V minulých dvou povídáních jsme zmínili běžně používané druhy terapie nádorových onemocnění spolu s jejich výhodami i úskalími, dnes bychom se zmínili o některých novějších terapeutických přístupech.
Hned z počátku musím přiznat, že termín „novější terapeutické přístupy“ není úplně optimální (ale lepší označení mně nenapadlo). Snaha o co nejcílenější terapii s minimálním ovlivněním normálních tkání je asi podstatou terapeutického přístupu od počátku. Nicméně zejména v posledních několika letech se v této oblasti podařilo dospět k určitým úspěchům.
Asi nejstarším z cílených druhů terapie je hormonální terapie u karcinomu prsu. Během vývoje prsní žlázy (zejména v pubertě a těhotenství) jsou její buňky zvýšeně citlivé na působení pohlavních hormonů (estrogenů a progesteronu), je to dáno přítomností hormonálních receptorů v místech, kde dochází k růstu žlazových struktur.
Klidová žláza (mimo těhotenství a kojení) na hladiny hormonů reaguje minimálně, protože je v této době (narozdíl od puberty a těhotenství) fyziologicky snížená exprese receptorů na tyto hormony na buňkách žlázy. Některé tumory prsu mají zvýšenou expresi hormonálních receptorů a proto i na normální hladiny hormonů reagují růstem.
Exprese hormonálních receptorů se vyšetřuje v nádorové tkáni (ve vzorku, který se odebírá na histologické vyšetření pro diagnózu nádoru, nebo v resekátu při chirurgickém odstranění tumoru), a pokud jsou receptory přítomny, je to indikace k podání antiestrogenní léčby
V současné době jsou používány preparáty se dvěma mechanismy účinku – jeden přímo blokuje estrogenový receptor před navázáním stimulujícího hormonu, druhý mechanismus spočívá v ovlivnění syntézy pohlavních hormonů.
Podobný mechanismus účinku se využívá také v léčbě karcinomu prostaty, zde se používají preparáty blokující účinek mužských pohlavních hormonů.
Další podobný přístup je cílen na receptory na růstové hormony obecnějšího charakteru, jejichž fyziologický význam je asi největší v době nitroděložního vývoje. Jde o rodinu tzv. HER receptorů. Zvláště o její dva první zástupce HER1 (asi častěji označovaný zkratkou EGFR) a HER2.
Terapeutické postupy ovlivňující receptor HER2 se už také používají delší dobu. U karcinomu prsu je v některých případech přítomna porucha genetické informace spočívající ve zvýšení počtu kopií genu pro HER2 (tzv. amplifikace genu).
Zvýšený počet kopií genu znamená vyšší četnost výskytu receptoru na membráně buňky a tedy zvýšení stimulačních účinků růstových faktorů na nádorovou buňku. Všechny karcinomy prsu se vyšetřují imunohistochemicky na přítomnost receptoru na membráně buňky a v případě jeho nálezu také geneticky na přítomnost amplifikace. Protože pouze pacientky s geneticky ověřenou amplifikací reagují na terapii monoklonální protilátkou proti receptoru HER2.
Asi bych na tomto místě měla udělat vsuvku a vysvětlit termín monoklonální protilátka. Termín protilátky známe asi v obecné rovině všichni, zejména ve spojení s očkováním. Při prvním kontaktu s určitým infekčním agens (ať už přirozeně nebo očkováním) si vytvoříme protilátky (resp. určitý subtyp bílých krvinek, který je umí rychle vyrobit) a na další setkání se stejnou infekcí reaguje pak tělo daleko rychleji.
Protilátka je molekula, která se umí navázat na určitý velmi konkrétní úsek nějaké větší molekuly (ať už jde o strukturu nějakého mikroba nebo i jiné látky, tento charakteristický úsek se označuje obecným termínem antigen) a tím ji v podstatě zviditelní pro další buňky imunitního systému.
Protilátky se dají vyrábět i uměle. K léčbě infekčních chorob se toho používá asi poměrně zřídka (pokud se nemýlím, tak například u vztekliny), ale v poslední době přibývá použití právě v oblasti protinádorové léčby.
Kromě toho, že nám tento přístup umožní zacílení léčby na jednu určitou antigenní strukturu nádorové buňky a tím omezení působení na další buňky (bohužel je trochu problém takovou vhodnou strukturu najít), dochází také k aktivaci imunitního systému (nevím nakolik to je obecný jev při tomto typu terapie, rozhodně je popisován při použití protilátky proti HER2).
Kromě terapeutického použití mají monoklonální protilátky nezastupitelné místo v diagnostice. U nádorů je důležité zejména imunohistochemické vyšetření, které nám umožňuje bližší náhled na původ nádorových elementů v histologickém vzorku tumoru, protože nám protilátky umožňují zobrazit určité jinak morfologicky nepostihnutelné charakteristiky nádoru (například to, jestli nádor má nebo nemá hormonální receptory nebo HER2 receptor…).
Abychom se vrátili zpět k problematice dalšího zástupce rodiny HER receptorů. Situace u receptoru EGFR je ještě o něco složitější než u HER2. Terapeuticky máme zatím k dispozici tři preparáty, jeden je monoklonální protilátka proti receptoru, další dva jsou tzv. inhibitory tyrozinkinázy tohoto receptoru – jde o látky blokující přenos signálu z receptoru do nitra buňky. Poměrně překvapivě se ukázalo, že účinnost tohoto přístupu je vázána u různých lokalit nádoru na jiné znaky.
U karcinomu tlustého střeva se používá terapie monoklonální protilátkou, účinek léčby je vázán kromě přítomnosti receptoru EGRF také na normálně funkční další signální systém směřující od tohoto receptoru do buňky. Proto se tumor vyšetřuje na přítomnost mutace genu K ras, který je nejčastější příčinou nefunkčnosti tohoto systému.
U karcinomů plic (pouze u skupiny tumorů nemalobuněčného typu) se v pokročilém stádiu choroby používá jeden z inhibitorů tyrozinkinázy receptoru EGFR, do první linie léčby karcinomů nemalobuněčného typu by se ve velmi brzké době i u nás měl dostat druhý z inhibitorů, nicméně jeho účinek je vázán na přítomnost mutace genu pro EGFR, která vede k funkční změně receptoru, při níž je receptor aktivován i bez přítomnosti normálních stimulačních působků.
Přítomnost této mutace se musí prokázat ve vzorku z tumoru genetickými metodikami. U nádorů hlavy a krku studie ukazují na nejlepší účinek tohoto typu terapie při zmnožení kopií genu pro EGFR (amplifikaci), takže opět vazba účinku léčby na jinou charakteristiku tumoru. Tato situace je nesmírně zajímavá dobře dokumentuje to, jak málo toho stále o této problematice víme.
Už bych jen telegraficky zmínila ještě další z takto cílených přístupů. V léčbě určité skupiny lymfomů se používá monoklonální protilátka proti znaku jedné určité skupiny bílých krvinek, jinou monoklonální protilátku máme k dispozici v léčbě určitého subtypu mezenchymálních tumorů zažívacího traktu.
Z mého pohledu přelomovým přístupem je zacílení terapie nikoliv na nádorové buňky, ale na nenádorovou komponentu tumoru, například na cévní zásobení tumoru. Jednou z takových látek je protilátka proti VEGF (vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru).
VEGF je produkován nádorovými buňkami i buňkami nádorového stromatu a je hlavním faktorem podílejícím se na tvorbě cévního zásobení tumoru, jeho působením vznikají nové cévy, které nemají zcela dokončenou stavbu stěny, a tak je kromě zajištěné dobré dostupnosti výživy pro buňky tumoru, která má za následek jeho růst, také pro nádorové buňky podstatně snadnější vycestovat do cévního řečiště a následně pak založit metastázy. Pokud je VEGF vyvázán protilátkou, tak je jeho účinek omezen a v důsledku toho není tumor dostatečně vyživován a dochází i k omezení metastatických možností tumoru.
Dalším příkladem je jeden z novějších terapeutických přístupů k léčbě metastatického postižení kostí. Nádorové buňky (například u karcinomu prsu) v místě metastázy v kosti produkují látky stimulující kostní elementy (tzv. osteoklasty) k odbourávání kostní struktury (a tímto mechanismem si v podstatě nádorové buňky dělají místo pro svůj růst). V současné době se používá lék, který brání osteoklastům v odbourávání kostní tkáně a tím vlastně i omezuje růst tumoru v kosti.
Poměrně delší dobu jsou zkoumány různé možnosti zesílení protinádorového působení imunitního systému pacienta. Tyto postupy vypadaly v laboratorních podmínkách velice slibně, účinnost v praxi byla podstatně menší, než se očekávalo (nicméně nutno poznamenat, že to do jisté míry platí i pro všechny výše zmiňované postupy). V použití zůstaly prakticky pouze asi u maligního melanomu a karcinomu ledviny.
Jisté podobnosti protinádorové reakce imunitního systému s reakcí na tuberkulózu se využívá u karcinomu močového měchýře, kdy se instilací očkovací látky proti tuberkulóze do močového měchýře aktivuje imunitní reakce, která následně působí i proti nádorovým strukturám v močovém měchýři. Řekla bych, že v současné době o ovlivnění imunitního systému sice není tolik slyšet jako dříve, ale výzkum v imunologii pokračuje velmi rychle a v poslední době se objevují zprávy o protinádorovém působení jiných elementů, než na jaké byly původně v tomto směru zkoumány, takže je možné, že o těchto metodikách ještě v budoucnu uslyšíme.
Vůbec musím přiznat, že mě fascinuje, jak se naše znalosti v této oblasti posunují. Nevím, nakolik je to z předchozího povídání vyplývající – všechny tyto nové metodiky léčby jsou založeny na dlouhém studiu věcí zdánlivě s nádory nesouvisejících, jde o nesmírné množství znalostí ze základního výzkumu v oblasti genetiky, biologie buňky, imunologie, vývoje jednotlivých typů tkání apod. Na druhou stranu je i fascinující nakolik při obrovském kvantu informací, které jsou nám dostupné, toho pořád víme hrozně málo (například známe celý lidský genom – tj. pořadí jednotlivých nukleotidů, ale o jeho fungování toho víme pořád dost žalostně málo).
Je těžké odhadnout, kam se posune nádorová terapie v nejbližší době. Jisté je, že bude čím dál tím cílenější (a tím náročnější na diagnostiku i finance), bude nepochybně i účinnější, i tak však léčba nádorového onemocnění jistě bude i řadu dalších let běh na dlouhou trať s ne jednoznačně určitelným výsledkem.
Přeju všem, pro které tohle čtení bylo víc než jen zajímavou exkurzí do medicíny, hodně síly na tuhle dlouhou trať.
Milí zvířetníčci 🙂
chci moc poděkovat za trpělivost s tímhle ne zrovna čtivým a ne úplně povzbudivým povídáním a moc děkuju taky za všechny milé ohlasy. Tohle už je poslední nádorovej rozhledník (původně jsem měla v plánu napsat jen tohle, ale pak mi to nějak bez toho začátku nechtělo dávat smysl), tak se těším na příští týden na něco veselejšího.
Děkuju i Dede nejen za úpravy textu, jsem moc ráda, že vždycky byl vedle nějakej hezčí článeček ať Vave nebo dnes RenatyE.
PS. jinak dneska mě nějak šetřej, ještě jsem neměla příklad přes desítku (wave)
Tohle jsou články, po jejichž přečtení mi věda připadá jako fascinující a nekonečné dobrodružství. (y) (clap) Díky, milá HCHO (h) , vždycky je dobré vědět.
Víš Vave, mě zrvna tento obor zase jako dobrodružství moc nepřijde. Čtu to, protože nepřítele je dobré znát, alespoň laicky a je dobře, že tu tento seriál je. Navíc je z něho patrné, co už se všechno ví a že možnosti vyléčit se jsou. Ale pro mě je to zatraceně těžké čtení. Spíše je to pro mě děsuplné. Asi tak bych to charakterizovala. (sweat) Třeba dnes jsem si přečetla věci, které se přímo týkaly tety a jejího léčení. To mě opravdu mrazilo. V zásadě měla kliku, i když ji to stejně dostalo, ale díky lékařům v relativní pohodě přežila 17 let, za což je třeba jim poděkovat. Ona při všech komplikacích jim trochu nabourala ty statistiky a zařadila se na ten relativně pozitivní konec Gaussovy křivky.
Je mi to líto, Apinko. Ale pro mě je opravdu úžasné vidět, kolik různých třeba zdánlivě i odtažitých oborů a disciplín se skládá, aby se lidem pomohlo.
Myslím, že spoustu z nás už kdysi dávno zmátlo, že se hledá lék na rakovinu a kdo ho najde, že dostane Nobelovku. Jenže on není a nebude jeden lék na rakovinu, jako je třeba penicilín na angínu, ono je a bude mnoho léčebných metod na nejrůznější onkologická onemocnění. Tohle si spousta lidí neuvědomuje, a pokud ano, tak stejně většinou netuší, jak velmi složitá a propracovaná ta léčba je.
Ono v podstatě máte pravdu obě 🙂
Kdyby to lidi ve výzkumu nebrali trochu jako dobrodružství, tak by to asi (při současnejch finančních problémech) ani nedělali. Na druhou stranu některý ty čísla, který z tý vědy lezou, jsou opravdu k pláči – jednou jsem se zděsila nad nějakým mozkovým dětským tumorem, kde s velkou slávou publikovali fantastický data, že mají s novou léčbou o polovinu delší dobu přežití (s normální léčbou ty děti přežijou 6 tejdnů a s tou novou 9). Z lidskýho pohledu děs – ale nemělo by nás to vést k tomu, že budem sedět s rukama v klíně a bědovat, jak to je špatný – prostě i tohle je kus cesty k porozumnění tý problematice a je třeba jít dál.
HCHO, čtu a jsem ráda, že to někde máme k dispozici – přehledný a srozumitelný. A myslím na ty, kterých se to týká osobně (h) (y) .
Zano, drze se vetřu, napsala jsi i za mě (y) (h) .
Opět přesně a výstižně napsané.
Je to opravdu běh na velmi dlouhou trať s velice nejistým výsledkem. Ostatně jako celá medicína.
Přečtení lidského genomu bylo asi jako vyluštění jednotlivých písmenek z knihy bez jakéhokoliv členění na slova a dokonce bez znalosti jazyka, ve kterém je kniha napsaná. Proto mě strašně štvou firmy, které vám na základě vaší genetické mapy stanoví vaše rizika. Je to podobně přesné, jako horoskopy. Někdy se i trefí 😉
V oblasti genetiky a stanovení chorob mě nejvíc zaujal případ dvou bratří. Oba měli stejný gen pro těžký defekt imunity (chybějící tvorba protilátek). Jeden byl předpisově nemocný na poměrně drahé léčbě. U druhého se na to přišlo jen „díky“ tomu, že měl nemocného bratra a tudíž ho vyšetřili. Byl úplně normální (možná trochu častěji banálně nemocný, jako spousta jiných, imunitně zdravých dětí). U jednoho byl ten gen čímsi „vypnutý“. Nikdo netuší proč. Některá „zvýšená rizika“ mají chrakter a pravděpodobnost, že to přijde na konkrétního jedince, asi jako výhra v loterii. Vše je velmi složité – pravděpodobně velká podváha je stejné riziko jako nadváha (nemluvím o větší obezitě, ta moc dobrá není).
Prostě je nutné si srovnat priority.
Ještě poznámku k tomu zkoumání genomu, stejně jak to říká EvaŽ. Například u karcinomu prsu je několik různých typů testů (čítajících hodnocení desítek genů), o kterých se tvrdilo, že mají na studiích prokázáno, že umí určit prognózu karcinomu prsu – ty testy vznikaly tak, že se prostě skoro náhodně vybraly určité geny, ty se vyšetřily na určitém vzorku pacientů a vybraly se do testu jen ty geny, které korelovaly s prognózou. Těch testů je několik a ty hodnocený geny se trochu překrývají a trochu ne. Když na to udělali nějakou studii shrnující výsledky těch předcházejících, tak zjistili, že zhodnocení všech těch doporučovaných genů (ze všech těch různých testů) nemá vztah k prognóze onemocnění. Až nakonec někdo spočítal, že prostě vzhledem k počtu genů v genomu by ty soubory pacientů, na kterých by se to muselo takhle zkoumat, musely být obrovské, aby ty výsledky měly z pohledu statistiky nějaký význam. (v Americe na těchto testech tahají z pacientů pěkný peníze, u nás se to pokud vím nedělá… )
Tak trošku tuším, co vývoj nových prostředků léčby obnáší. Na fakultě občas zkoumáme nové „textilní mřížky“ vhodné pro růst různých buněčných struktur (umělá kůže, umělé chrupavky, umělé cévy,…) . A vím, kolik těchto prací končí – tudy cesta nevede, tohle nefunguje, neosvědčilo se…
Tvoje články jsou fajn – kromě jiného proto, že ukazují pokrok v léčbě a že tedy dneska rakovina nemusí být konec světa, ale že se dá ta bitva vybojovat (inlove)
Neznám současné statistiky, ale to úspěšné vybojování už dnes nejsou jednotlivci, ale desítky procent. Takže naděje je. Bohužel jsou i desítky procent neúspěšných… Záleží na typu a lokalitě nádoru. Jenže to už by bylo na odbornou publikaci.
Ta umělá kůže a spol je zajímavá. Dalo by se o tom napsat?
Opet dekuju za zajimavy clanek. Ta cast o rakovine prsu a estrogenu mne zaujala, protoze to byla soucast meho dohadovani se s doktorama pred nekolika lety. Kdyz na mne prisla menopausa, tak hned, jak je zde, resp. v te dobe bylo, velmi bezne, se mi gynekolog snazil predepsat hormonalni lecbu. Ne, ze bych se obavala rakoviny prsu (prijde mi, ze je dost dedicna a v rodine siroko daleko to nikdy nikdo nemel), ale proste mi to prislo jako strasna blbost a proti prirode. A vzhledem k tomu, ze ackoliv mam celozivotne spatne hospodareni s vapnikem, tak nemam ani nabeh na osteoporozu, cili podle mne jediny dobry duvod, proc ty smejdy brat, jaksi odpadnul. A to byste meli videt ty doktory – a proc, ze to nechci, a ze mne nebude polevat horko, a ze kosticky na tom budou dobre a ze zivot bude jasave krasny… , a ze nejsem doktor, tak jak muzu vedet, co chci. Ale nepresvedcili mne. 🙂 No a pak se zacaly ukazovat studie, ze to nejak muze prispet ke vzniku karcinomu prsu, tak jsem to krapet ve srande tomu jinak dobremu a prijemnemu gynekologovi radostne oznamila, ale zase otravoval, ze pry na druhou stranu ty estrogeny zas pomuzou pri prevenci jakesi jine rakoviny. Vim, ze jednu dobu tuhle „lecbu“ (muze se vubec pouzit slovo „lecba“ na neco, co je prirozeny proces?) brala vetsina zenskych, co znam. Dnes uz ale zensky se moc vic rozmysleji, jestli tohle brat.
Hani, přidávám se, udělala jsem totéž, aniž bych o tom nějak složitě přemýšlela. Řekla jsem, že když to přežily naše mámy a babičky, přežiju to taky. A můj pan doktor lehce souhlasně pokýval hlavou, nepřemlouval mě. Jsem starý skeptik a vždycky za podobným nadšením případně strašením vidím ty zisky farmaceutických firem. Viz všechny zvířecí chřipky, například.
Hormonální preparáty po menopauze jsou kapitola sama pro sebe. Mamku (u nás na venkově) to minulo, ale tety (pražandy) dostaly hormonální substituci někdy v 65, na což jsem dost koukala, osteoporózu z nich neměla taky ani jedna.
Ony tu jdou proti sobě dvě věci.
Je fakt, že naše babičky bez toho přežily, ale jejich délka věku byla kratší než naše – tudíž my ty naše kostičky budem potřebovat trochu dýl… A kromě pozitivních účinků na osteoporózu se svýho času psalo i o pozitivních účincích na kardiovaskulární systém – méně aterosklerózy a tudíž infarktů atd.
Na druhou stranu si myslím, že tady je obrovský lobby těch farmaceutickejch firem a zrovna v tomhle případě nevím, nakolik jsou ty výsledky tak závratný a nakolik to je prostě jen snaha tohohle prodat co nejvíc. Ony ty firmy maj strašný peníze a naplánujou (a zaplatěj) si ty studie tak, aby se špatně otáčely ty výsledky na druhou stranu – tj. tak aby se dalo říct např. (to si drobek vymejšlím, to nemám nastudováno – to berte spíš jen jako obecný nastínění problematiky) že nebylo prokázáno, že ty léky jsou přimou jednoznačnou příčinou karcinomu prsu, ale v podstatě to neznamená, že k tomu nemůžou částečně přispět (podle mě pokud by tam něco směrem k nádoru v tom prsu už bylo nakročeno, tak to ty hormony pěkně přikrmí… ) Na opačně postavený studie v podstatě nikdo nemá peníze (a firma na nich rozhodně zájem nemá), takže pokud jsou, tak je jich hrozně málo. Já nevím, já k datům, který jsou prezentovaný farmaceutickejma firmama vždycky přistupuju hodně s rezervou a pokud se ohánějí nějakejma supr číslama, tak si nejdřív pěkně sestuduju, o čem přesně byla ta původní studie, co se na ní odvolávaj (a zorientovat se nějak rozumně v těch původních datech je problém, člověk musí hlavně vědět co (a proč) tam NENÍ napsaný – třeba zrovna tu hormonální substituční terapii bych určitě hned tak nesestudovala). Třeba teď je jedna novější chemoterapie, která má bejt účinná jen na určitý subtypy karcinomu plic (u těch jinejch subtypů jsou lepší výsledky z běžnýho dosud používanýho postupu). Moc hezký grafíky z toho maj namalovaný – fígl je v tom, že nikde nemaj napsaný, jak měly definovaný ty základní subtypy toho plicního karcinomu a podle WHo klasifikace (tj. podle nejběžnější klasifikace) to bejt nemohlo, protože z toho typu materiálu, kterej byl u pacientů v týhle studii k dispozici to podle toho diagnostikovat nešlo – byl to pokročilej tumor a tak byly od pacientů jen malý vzorky nebo cytologie a z toho to striktně podle WHO kritérií rozčlenit na subtypy nejde. Tak teď si s tím milý diagnostiku nějak poraď tak, aby se ke správnýmu pacientovi dostala správná terapie 🙁 Ono se v tom nějak prokličkovat dá, ale prostě zbude pár pacientů, u kterejch to nejde říct, jestli jsou na tuhle terapii vhodný adepti nebo ne a pak nastane ještě větší sranda to nějak vysvětlit onkologovi, kterej o histologických diagnostických kritériích pro určitý subtypy tumorů nemá ani šajn a ještě je snaživým dealerem dobře nakrmen těma fantasticky vypadajícíma číslíčkama z příslušnejch studií.